Logo Università degli Studi di Milano



 
 

Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9): a link between lipotoxicity, mitochondrial dysfunction, and frailty-associated heart failure

La fragilità è una sindrome sistemica associata con l’invecchiamento che produce disfunzioni subcliniche a livello di più organi e che porta a un aumentato rischio di morbidità e mortalità. La fragilità è prevalente per il 10% tra la popolazione generale anziana e per il 20% in quella con pregressa insufficienza cardiaca (HF); queste percentuali aumentano con l’età in entrambi i casi. Tuttavia, la relazione tra la fragilità e HF non è stata ancora ben chiarita. L’investigazione degli aspetti molecolari, cellulari e funzionali che concorrono a HF manifesta ed alla fragilità può avere importanti implicazioni per la stratificazione del rischio, della qualità di vita oltre che essere utile per definire le strategie terapeutiche e farmacologiche nel paziente anziano ad alto rischio cardiovascolare. Obiettivi L’obiettivo di questo progetto è quello di studiare il ruolo della proproteina convertasi subtilisina kexina di tipo 9 (PCSK9) nella fisiopatologia della disfunzione mitocondriale a livello del cuore e come questo sia relazionato all’insufficienza cardiaca nell’anziano fragile. L’ipotesi centrale che andremo ad investigare è che PCSK9 induca l’accumulo lipidico nel tessuto cardiaco attraverso l’aumentato uptake di trigliceridi e di acidi grassi attraverso l’interazione con i recettori per le VLDL e per le LDL. L’accumulo lipidico nel cuore si associa con alterato metabolismo, che porta a disfunzione ed insufficienza cardiaca nell’uomo e nel modello animale. Strategia Lo studio prevede una serie di attività volte a: 1. Determinare l’impatto del silenziamento genico specifico a livello epatico e cardiaco sulla funzionalità mitocondriale cardiaca, attraverso l’utilizzo di modelli murini transgenici deficienti di PCSK9 epatico (Alb-PCSK9 KO) e di PCSK9 cardiaco (MHC-PCSK9 KO) 2. Chiarire i meccanismi molecolari con cui PCSK9 induce lipotossicità cardiaca e la disfunzione mitocondriale attraverso l’utilizzo di topi PCSK9/LDLR doppi knock out (KO) e topi PCSK9/VLDLR doppi KO 3. Determinare la relazione tra i livelli circolanti di PCSK9, le mutazioni geniche che causano riduzione dell’attività dell’enzima (“loss of functions”), la funzione mitocondriale e l’insufficienza cardiaca nell’anziano fragile. Risultati attesi Con il completamento del progetto, prevediamo di determinare i meccanismi molecolari e metabolici che sono differentemente attivati in diverse condizioni di down-regolazione cardiaca di PCSK9. Secondariamente pensiamo di poter chiarire il ruolo di PCSK9 di origine epatica (ed extra-epatica) in specifici setting metabolici a livello cardiaco; riteniamo, inoltre, che in questo modo potremmo valutare se l’alterato metaboloma dipenda dall’interazione di PCSK9 con il recettore delle VLDL e delle LDL. In fine, potremo tradurre questi aspetti confrontandoli con i risultati diretti nell’uomo, al fine di comprendere la relazione tra PCSK9, lipotossicità e l’insufficienza cardiaca nel paziente anziano fragile.

Principal Investigators:
  • giuseppe danilo NORATA
Financing institution:
FONDAZIONE CARIPLO
Type:
CAR_RIC - Bandi Fondazione Cariplo
Project leader:
UNIVERSITA' DEGLI STUDI DI MILANO
Year:
2017
Duration:
36
Status:
CHIUSO
Back to top