Role of calcium-dependent gene expression and protein trafficking in shaping post-synaptic activity: implications for neurodegenerative diseases

La malattia di Alzheimer (AD) e' una patologia neurodegenerativa caratterizzata da un progressivo declino cognitivo e da perdita della funzione mnesica. Non c'e' remissione nella progressione della malattia e non esiste un trattamento farmacologico in grado di fermare la neurodegenerazione. Una migliore conoscenza dei meccanismi patogenetici e l'identificazione di nuovi bersagli farmacologici rappresenta uno degli imperativi dei paesi industrializzati.

Una disfunzionalità delle sinapsi glutamatergiche, associata ad una perdita di plasticità sinaptica e’ il parametro molecolare che meglio correla con la sintomatologia clinica, si osserva negli stadi piu’ precoci di AD e affianca i meccanismi di patogenesi primaria associati alla produzione di amiloide. In questo contesto, lo studio  dei meccanismi trascrizionali e traduzionali calcio dipendenti - e che regolano sia il trasporto di proteine chiave alla membrana sinaptica che l’attivita’ di enzimi sinaptici - assumono un ruolo primario.

Scopo primario di questo progetto e’ quello di studiare  la correlazione esistente tra una alterata omeostasi del calcio, alterazioni della funzionalita’ sinaptica e produzione di amiloide nelle prime fasi della malattia di Alzheimer.

In particolare il progetto si focalizzerà sui seguenti obiettivi specifici:

 -caratterizzazione  di processi di plasticità sinaptica calcio dipendenti in un  modello innovativo di malattia.

- analisi in vivo, ex vivo ed in vitro del ruolo del calcio sul trasporto di proteine chiave alla membrana sinaptica in presenza di alterata produzione di amiloide.

- analisi dell’espressione genica calcio dipendente in modelli in vitro e in vivo di alterata produzione di amiloide. 

I risultati ottenuti in questo progetto contribuiranno alla comprensione dei processi patogenetici nelle prime fasi della malattia di Alzheimer e alla identificazione di nuovi bersagli terapeutici.

Il progetto prevede di approfondire il ruolo del calcio nelle fasi iniziali di malattia di Alzheimer ove si osserva, in presenza di una aumentata produzione del peptide amiloide, disfunzionalita’ della sinapsi eccitatoria (in assenza di conclamata morte neuronale). I processi traduzionali e trascrizionali mediati ed influenzati da calcio in queste fasi possono rappresentare infatti una importante ‘source’ di nuovi bersagli per strategie terapeutiche innovative.

L’aspetto innovativo consiste nell’utilizzo e nella caratterizzazione di un nuovo modello animale di malattia di Alzheimer “non transgenico” ottenuti per uncoupling di complessi proteici chiave nella cascata di amiloide.

. caratterizzazione dei meccanismi sinaptici calcio dipendenti in grado di modulare l’attivazione di ADAM10, enzima responsabile del metabolismo non amiloidogenico di APP.

. caratterizzazione dei meccanismi trascrizionali e traduzionali calcio dipendenti nelle fasi più precoci della malattia di Alzheimer.

.  analisi degli effetti di un aberrante produzione di amiloide in vivo ed in vitro sui processi di plasticità sinaptica calcio dipendente, sull’ organizzazione strutturale e sulla funzionalita’ della sinapsi ecciatoria.

Principal Investigators:

• MONICA MARIA GRAZIA DILUCA

Financing institution:

FONDAZIONE CARIPLO

Type:

CAR_RIC - Bandi Fondazione Cariplo

Project leader:

UNIVERSITA' DEGLI STUDI DEL PIEMONTE ORIENTALE "AMEDEO AVOGADRO"

Year:

2009

Duration:

24

Status:

Closed