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Alterazioni sinaptiche nella malattia di Alzheimer: dalla generazione di nuovi modelli in vitro all'identificazione di nuovi target (SynAD)

Attualmente, la malattia di Alzheimer (AD) rappresenta una delle più grandi necessità mediche senza soluzione e grava, in maniera consistente e crescente, sui
pazienti, sui caregivers e sulla società, poiché non ci sono cure disponibili. Dati consistenti indicano l'accumulo di Abeta a livello cerebrale, soprattutto nelle sue
forme oligomeriche solubili e non-fibrillari, come la forza principale che influenza la patogenesi dell'AD. Il resto del processo patologico, comprese la formazione dei
grovigli neurofibrillari e la perdita delle sinapsi, viene considerato una conseguenza dell'accumulo di Abeta e si ipotizza sia il risultato del disequilibrio tra la
produzione e l'eliminazione di Abeta. Abeta deriva dall'azione concertata di ß-secretasi, che media il taglio della Proteina Precursore dell'Amiloide (APP) all'estremità
N-terminale di Abeta, e di gamma-secretasi, responsabile del taglio del frammento C-terminale di APP. In alternativa, APP può essere processata da ADAM10, un
membro della famiglia ADAM (A Disintegrin And Metalloproteinase), il cui taglio di APP preclude la formazione di Abeta. Quindi, impedire la produzione di Abeta
attraverso un incremento del taglio di APP mediato da ADAM10, a scapito di quello mediato da ß-secretasi, potrebbe essere una modalità efficace per risolvere il
problema della terapia dell'AD. Risultati ottenuti con topi transgenici hanno validato l'attivazione di ADAM10 come opportunità terapeutica in grado di antagonizzare
l'accumulo cerebrale di Abeta. Per investigare questa possibilità, studieremo le interazioni tra ADAM10 ed i suoi potenziali partner, poiché il processing di APP da
parte di ADAM10 avviene quando entrambe le proteine sono localizzate alla membrana plasmatica. Nel nostro laboratorio, abbiamo già dimostrato, sia in vitro che in
vivo, che la localizzazione sinaptica di ADAM10 �? necessaria per la sua attività anti- amiloidogenica su APP e che l'interazione con SAP97, una proteina scaffold
della famiglia delle MAGUK, �? responsabile della sua localizzazione sinaptica. La rilevanza del complesso ADAM10/SAP97 �? stata rafforzata anche da studi sulla
patogenesi dell'AD nell'uomo. Ora, vorremmo analizzare, ulteriormente e nel dettaglio, i meccanismi responsabili della localizzazione di ADAM10 alla membrana,
come una potenziale modalità di modulazione della sua attività.
Quindi, obiettivi specifici di questa Unità saranno:
° La caratterizzazione dei meccanismi cellulari e molecolari che regolano il trafficking, la localizzazione sinaptica e l'attività di ADAM10, attraverso la validazione di
partner proteici chiave per l'enzima.
° Lo studio delle interazioni reciproche tra la plasticità sinaptica attività-dipendente e la localizzazione/attività sinaptica di ADAM10
° La verifica dell'eventuale recupero fenotipico indotto dall'attivazione della localizzazione sinaptica di ADAM10 e della sua attività, sia in modelli animali transgenici
di AD che non-transgenici.
° La caratterizzazione biochimica e morfologica di cellule staminali indotte pluripotenti (iPS) derivate da pazienti affetti da AD, in cui saranno studiate anche la
morfologia delle spine e le modificazioni dell'efficacia sinaptica.
Questo progetto potrebbe, quindi, evidenziare nuovi meccanismi molecolari coinvolti nella patogenesi dell'AD e suggerire nuovi potenziali approcci terapeutici.

Principal Investigators:
  • MONICA MARIA GRAZIA DILUCA loading
Financing institution:
MINISTERO DELL'ISTRUZIONE
Type:
PRIN10-11 - PRIN bando 2010-11
Project leader:
UNIVERSITA' DEGLI STUDI DI MILANO
Year:
2010
Duration:
36
Status:
Closed
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