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Patologie neurodegenerative e danno cerebrale: meccanismi cellulari e molecolari alla base del deterioramento cognitivo e correlazione al danno funzionale dell'uomo

Le malattie neurodegenerative, come la malattia di Alzheimer (AD), il morbo di Parkinson, la sclerosi laterale amiotrofica e le malattie da prioni, sono patologie caratterizzate da una lenta e progressiva perdita di una o più funzioni del sistema nervoso. Anche se l’eziologia di questi disordini �? tuttora poco chiara, studi in campo biochimico, farmacologico e tossicologico hanno evidenziato il coinvolgimento di meccanismi cellulari e molecolari comuni, quali lo stress ossidativo, la disfunzione mitocondriale, l’alterazione del sistema lisosomico (autofagia), il misfolding proteico, la deposizione di aggregati proteici e l’eccitotossicità. Il misfolding proteico �? un evento critico sia dell’AD sia di altre patologie neurodegenerative, come le malattie prioniche. Recenti studi mostrano, infatti, che l’aggregazione del peptide beta-amiloide (Abeta) in oligomeri solubili o fibrille �? responsabile della disfunzione sinaptica e della morte neuronale in pazienti con AD. Uno dei meccanismi riconosciuti di neurotossicità mediata dal deposito di Abeta �? l’iperattivazione e perdita di regolazione nelle risposte infiammatorie mediate dalle cellule gliali, che come eventi critici determinano il rilascio di fattori proinfiammatori e l’alterazione della funzione autofagica-lisosomiale. Le malattie prioniche, in maniera analoga, sono caratterizzate dall’alterazione strutturale di un’altra proteina, la proteina prionica cellulare (PrPC), che induce neurodegenerazione, attivazione gliale e formazione di depositi amiloidei. In particolare, �? stato dimostrato che la PrPC può interagire con gli oligomeri di Abeta e contribuire ai processi neurodegenerativi associati ad AD. Accanto al misfolding proteico, anche una disfunzionalità delle sinapsi, associata a perdita di plasticità sinaptica, affianca i meccanismi patogenetici dell’AD. Gli oligomeri Abeta, infatti, sono i più precoci effettori negativi sull’organizzazione strutturale della sinapsi eccitatoria glutammatergica e sui processi di plasticità.
All’eziopatogenesi delle malattie neurodegenerative concorrono anche fattori ambientali di carattere fisico e traumatico. In particolare, il trauma cranico encefalico (TCE) risulta epidemiologicamente correlato all’AD. Lesioni cerebrali acute e croniche, conseguenti ad un insulto traumatico, possono comportare morte cellulare, degenerazione neuronale, perdita tessutale e gliosi. Si ritiene che una condizione di neuroinfiammazione cronica sia una delle conseguenze possibili del TCE, che può determinare un graduale deterioramento delle funzioni motorie e cognitive per mesi e anni dopo il trauma. In questo contesto, il progetto di ricerca �? orientato all’identificazione di percorsi patogenetici comuni nelle patologie neurodegenerative attraverso un approccio integrato di studi preclinici e clinici, al fine di delineare innovative strategie farmacologiche per la prevenzione e/o il contenimento della neuroinfiammazione, della neurodegenerazione e del deficit cognitivo associati all’AD, alle malattie prioniche e al TCE. In particolare, si studieranno i meccanismi di neuroinfiammazione e neurodegenerazione mediati da oligomeri di Abeta e peptidi di PrPC in diversi sistemi cellulari. Si valuterà inoltre la funzione autofagica-lisosomiale nel processo di morte cellulare e i pathways che correlano formazione di amiloide e funzione sinaptica. Si impiegheranno modelli animali transgenici e non, per valutare la correlazione tra deficit cognitivi, disfunzione sinaptica e danno neuronale caratteristici dell’AD e delle malattie da prioni. In ultimo, si valideranno nuove tecniche di neuroimaging per la diagnosi precoce dei disturbi cognitivi, attraverso uno studio diagnostico-clinico non invasivo ad alta innovazione tecnologica. In termini più ampi, i risultati contribuiranno alla creazione di una base scientifica per definire strategie farmacologiche atte
a prevenire/contrastare il danno neurodegenerativo a livello morfologico, funzionale, metabolico e cognitivo.

Principal Investigators:
  • MONICA MARIA GRAZIA DILUCA loading
Financing institution:
MINISTERO DELL'ISTRUZIONE
Type:
FIRB-FiR10 - FIRB bando Futuro in Ricerca 2010
Project leader:
ALMA MATER STUDIORUM - UNIVERSITA' DI BOLOGNA
Year:
2012
Duration:
36
Status:
Closed
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