Unrevealing mechanisms of gabaergic control of neuro-schwann cell interaction in peripheral neuropathies

Le neuropatie periferiche sono un problema di salute di eziologia eterogenea per le quali quali non sono ancora disponibili trattamenti affidabili. I leganti GABAergici potrebbero essere nuovi fattori promettenti per una tale terapia . Infatti, l' importanza del sistema GABAergico �? stata dimostrata nel SNP. Il GABA e suoi recettori (GABA-A e GABA-B) sono funzionalmente attivi nelle cellule di Schwann, dove partecipano al controllo delle funzioni di proliferazione cellulare e mielinizzazione. In particolare, dallo studio del totale topi GABA-B1 deficienti risulta che molti parametri biochimici (espressione di proteine della mielina), morfologici [numero di piccole fibre mieliniche e piccoli neuroni dei gangli spinali (DRG)] e funzionali (sensibilità nocicettiva e del controllo motorio) del SNP dipendono dai recettori GABA-B. Pertanto, i topi GABA-B1 deficienti mostrato guaine mieliniche alterate, suggerendo un effetto specifico delle cellule di Schwann, anche se uno specifico coinvolgimento del compartimento neuronale periferico (ad esempio i piccoli neuroni DRG ) può essere ipotizzato. Per far fronte a questa ipotesi abbiamo analizzato i topi condizionali in cui il recettore GABA-B1 �? stato specificamente tolto nelle cellule di Schwann. Le valutazioni biochimiche, morfologiche e morfometriche così come l'analisi comportamentale e nocicettiva sono state eseguite sul SNP dei topi knockout condizionali. I nostri risultati indicano chiaramente dei cambiamenti della mielina, con aumento di proteine della mielina e anomalie, ma anche aumentato il numero di piccole fibre amieliniche e di Remak bundles. I topi sono iperalgesici, allodinici e con alterazioni dell'andatura. Complessivamente le variazioni osservate sottolineato una effetto cellulare-specifico conseguente al knockout selettivo di GABA-B1 in cellule di Schwann. Tuttavia, le modifiche dell’assone hanno suggerito anche effetti cellulari non-autonomi nelle Schwann, attraverso il compartimento neuronale. Inoltre, dati questi risultati, che in parte differiscono dai dati precedentemente ottenuti in topi total-knockout GABA-B1, proponiamo che nel compartimento neuronale si verifichino alcuni meccanismi di compensazione. Sono necessari ulteriori studi per determinare i fini meccanismi che regolano questi processi.
Nella presente progetto proponiamo di studiare preparazioni in vitro di colture primarie pure di neuroni DRG e cellule di Schwann, ottenuti da topi P0-CRE/GABA-B1fl/fl (sperimentale) e GABA-B1fl/fl (controllo), che saranno analizzate separatamente o nel sistema di co-coltura. Il sistema di co-coltura �? un metodo utile che consente la manipolazione del microambiente in un modo che non �? possibile in vivo. Saranno valutati parametri della morfologia cellulare, vitalità, proliferazione e della mielinizzazione in vitro. Questa ricerca sarà particolarmente rilevante per l'identificazione di nuove strategie terapeutiche per il trattamento delle neuropatie periferiche (come le malattie CMT), la gestione del dolore cronico associato e la gestione del fenotipo. Questa �? una sfida per i neurologi base, in quanto una terapia affidabile di queste patologie non �? ancora disponibile. Così, il nostro progetto può contribuire alla comprensione dei meccanismi relativi alle malattie neuromuscolari.

Principal Investigators:

VALERIO MAGNAGHI

Financing institution:

AFM-TELETHON - ASS. FRANCAISE CONTRE LES MYOPATHIES

Type:

INTLI - Finanziamenti internazionali

Project leader:

UNIVERSITA' DEGLI STUDI DI MILANO

Year:

2012

Duration:

Status:

Closed