Histone deacetylase 3 in adipose tissue: a link between immuno-metabolic dysfunctions and obesity and type 2 diabetes

Il diabete di tipo 2 (T2D) �? una patologia a lungo termine che impatta la qualità della vita dell¿anziano. L¿obiettivo generale delle nostre ricerche �? di comprendere i meccanismi epigenetici della regolazione metabolica in organi che svolgono un ruolo chiave nella patogenesi del T2D. In questo progetto ci proponiamo di studiare il ruolo della istone deacetilasi 3 (HDAC3) nella fisiopatologia del tessuto adiposo e la sua implicazione nell¿insorgenza di T2D. L¿ipotesi al vaglio �? che l¿obesità induce modificazioni epigenetiche nel tessuto adiposo che contribuiscono all¿insorgenza del T2D mediante meccanismi dipendenti dalla HDAC3, che riveste un ruolo chiave nella disfunzionalità del tessuto adiposo e nel T2D conseguente all¿obesità. Il razionale si basa sui nostri solidi risultati preliminari da modelli di obesità e da uno studio clinico su un¿ampia coorte di soggetti che correla la distribuzione di grasso viscerale con il T2D. Gli obiettivi della ricerca da noi proposta sono di 1) valutare l¿impatto della HDAC3 sull¿insorgenza del T2D conseguente all¿obesità; 2) identificare il ruolo della HDAC3 nella regolazione di geni e circuiti di regolazione metabolica e funzionale nel tessuto adiposo; 3) analizzare l¿espressione di geni nel tessuto adiposo di soggetti obesi rispetto a soggetti normopeso; 4) verificare la correlazione di varianti alleliche del gene che codifica la HDAC3 con l¿accumulo ectopico di depositi di tessuto adiposo e con T2D. Le strategie che adotteremo per perseguire gli obiettivi del progetto prevedono l¿impiego di avanzatissime tecnologie globali (¿omiche¿), quali ¿next generation sequencing¿ di regioni del genoma e di RNA, per la determinazione delle variazioni epigenetiche. Impiegheremo inoltre il lievito quale modello di cellula adiposa per analizzare in modo rapido e massivo il ruolo di geni identificati con l¿approccio ¿omico¿, allo scopo di selezionare i principali geni che svolgono un ruolo critico nella funzionalità della cellula adiposa. A livello clinico ci avvarremo dei dati sulla presenza di grasso viscerale e di insulino-resistenza/T2D già disponibili da un¿ampia coorte di soggetti e correleremo questi dati con la presenza di varianti alleliche della HDAC3 nei pazienti con aumentato rischio T2D. Nei pazienti con insulino-resistenza/T2D valuteremo il ruolo dei geni sopra identificati e la correlazione con varianti alleliche della HDAC3.

Principal Investigators:

• MAURIZIO CRESTANI

Financing institution:

FONDAZIONE CARIPLO

Type:

CAR_RIC - Bandi Fondazione Cariplo

Project leader:

UNIVERSITA' DEGLI STUDI DI MILANO

Year:

2016

Duration:

36

Status:

Closed