Unveiling the role of the Irisin-BNDF axis in controlling muscle to brain metabolic crosstalk in anorexia nervosa

Descrizione L’anoressia nervosa �? una patologia psichiatrica caratterizzata da ridotta assunzione di cibo, paura di acquisire peso ed elevato livello di attività fisica. Nonostante l’alta incidenza fra le ragazze in età adolescenziale, l’elevata probabilità di ricaduta e l’alto tasso di mortalità, i fattori neurobiologici che contribuiscono all’insorgenza della patologia sono ancora largamente sconosciuti. La combinazione fra restrizione calorica ed intensa attività fisica porta ad uno squilibrio in diversi organi ed anche a livello cerebrale, aumentando la motivazione delle pazienti ad indulgere in tali comportamenti e compromettendone le capacità cognitive. La comunicazione fra periferia e sistema nervoso centrale, se alterata, potrebbe contribuire a rendere le pazienti incapaci di uscire dal ciclo vizioso di un apparente benessere, rendendo i trattamenti inefficaci. Obiettivi L’obiettivo principale di questo progetto �? studiare il coinvolgimento della via PCG-1α/FNDC5/Irisin/BDNF, attivata in seguito ad esercizio fisico nel muscolo e nel cervello, nella patofisiologia dell’anoressia nervosa. Valuteremo il contributo di questa via nel mantenimento del bilancio energetico e nel preservare l’omeostasi in diversi organi attivi dal punto di vista metabolico, come fegato, muscoli scheletrici, tessuto adiposo bianco, pancreas e cervello nelle diverse fasi dell’anoressia nervosa (fase acuta, mantenimento della patologia e recupero) in un modello sperimentale della malattia. A questo approccio multi-organo combineremo valutazioni comportamentali della funzionalità cognitiva. Inoltre, approfondiremo il ruolo della neurotrofina BDNF, che �? una molecola cruciale nel mantenimento dell’omeostasi energetica e che modula meccanismi neuronali di ricompensa che potrebbero contribuire al mantenimento della patologia. Strategia Il nostro approccio prevede l’uso del modello ‘activity-based anorexia’ (ABA), che consiste nella simultanea esposizione di ratte femmine adolescenti ad un programma nutrizionale restrittivo (2 ore al giorno per 5 giorni) ed accesso libero ad una ruota di attività. Dal punto di vista molecolare, valuteremo l’implicazione della via Irisin/BDNF in diversi organi e regioni cerebrali nelle varie fasi della patologia. In parallelo valuteremo le alterazioni cognitive presenti in ratte adolescenti. Inoltre, bloccheremo la comunicazione periferia/cervello attraverso l’uso di un anticorpo anti-Irisin (prodotto del taglio proteolitico di FNDC5 che attraverso la circolazione sanguigna dal muscolo raggiunge il cervello alterando espressione genica di BDNF) al fine di ripristinare una corretta funzionalità cerebrale sia dal punto di vista molecolare che comportamentale. Valuteremo, attraverso un test di ricaduta, la capacità di questa manipolazione di impedire la reinsorgenza del fenotipo. Risultati attesi I risultati attesi sono i seguenti: - Comprensione dettagliata del ruolo della via PCG-1α/FNDC5/Irisin/BDNF nell’anoressia nervosa - Studio del coinvolgimento di subregioni cerebrali nell’espressione di comportamenti e sintomi tipici dell’anoressia nervosa - Identificazione di ‘segni’ molecolari di vulnerabilità indotti da malnutrizione ed elevato esercizio fisico in grado di persistere anche in seguito al completo recupero fisico - Identificazione di una strategia non invasiva per il ripristino delle corrette funzionalità cerebrali sia per quanto riguarda gli aspetti molecolari che per la ricaduta a livello comportamentale - Identificazione di nuove molecole utili, in combinazione ad un approccio psicologico, a sviluppare nuove strategie terapeutiche. Inoltre, dal nostro piano di comunicazione, ci aspettiamo: - maggior conoscenza da parte della società civile del problema anoressia - maggior coinvolgimento dei pediatri, delle famiglie e degli istruttori sportivi nella diagnosi precoce

Principal Investigators:

LUCIA CAFFINO

Financing institution:

FONDAZIONE CARIPLO

Type:

CAR_RIC - Bandi Fondazione Cariplo

Project leader:

UNIVERSITA' DEGLI STUDI DI MILANO

Year:

2018

Duration:

Status:

Closed