Motor neuron degeneration in Spinal and Bulbar Muscular Atrophy: molecular approaches to counteract mutant androgen receptor neurotoxicity

L'Atrofia Muscolare Spinale e Bulbare (SBMA) �? una malattia neurodegenerativa caratterizzata dalla perdita progressiva di specifici neuroni, chiamati motoneuroni, responsabili della contrazione dei muscoli che controllano movimento, linguaggio, deglutizione e respirazione. La malattia si manifesta con una paralisi progressiva che coinvolge i muscoli volontari, con esito fatale in pochi anni dalla comparsa dei sintomi.

Dal punto di vista molecolare, la SBMA e' una malattia ereditaria dovuta ad una mutazione del gene che codifica per il recettore degli androgeni (AR). Recentemente sono stati prodotti modelli animali e cellulari di SBMA che hanno permesso di determinare che la neurotossicita' dell'AR mutato puo' essere modulato dall'attivatore endogeno testosterone; questo ha indicato nuove vie terapeutiche per trattare la malattia.

E’ stato ipotizzato che disfunzioni delle vie degradative intracellulari possano essere alla base delle alterazioni riscontrate nei motoneuroni, con accumulo intracellulare di proteina neurotossica. Tra queste vie, il sistema autofagico sembra essere quello piu’ danneggiato dall’AR mutato. In questo studio analizzeremo in quale passaggio della via autofagica si genera un difetto della degradazione della proteina mutata a livello dei motoneuroni della SBMA. Utilizzeremo anche approcci molecolari e farmacologici ottimizzati per favorire la rimozione tramite autofagia dell’AR mutato. Inoltre, valuteremo l’esistenza di alterazioni cellulo-specifica indotte dall’AR mutato nei motoneuroni e nelle cellule muscolari.

Principal Investigators:

• ANGELO POLETTI

Financing institution:

FONDAZIONE TELETHON ETS

Type:

FON_NAZ - Bandi Altre Fondazioni

Project leader:

UNIVERSITA' DEGLI STUDI DI MILANO

Year:

2014

Duration:

36

Status:

Closed